免疫 免疫不全 ワクチン アレルギー応答

免疫

インターフェロン作用まとめ

放出部、サイトカイン名 作用  
マクロファージより    
 IL-1 発熱、溶骨細胞活性化  
 IL-6 急性期蛋白の合成  
 IL-8 好中球遊走  
 IL-12 NK細胞活性化  
 TNFα 血管内皮を活性化  
主にヘルパーT細胞より    
 IL-2 抗原特異的T細胞成長、B細胞分化、単球、NK細胞活性化  
すべてのT細胞より    
 IL-3 骨髄幹細胞を刺激  
Th1細胞より    
 インターフェロンγ マクロファージの貪食促進、NK細胞のウイルス感染細胞除去  
Th2細胞より    
 IL-4 IgE、IgG産生、B細胞の成長  
 IL-5 好酸球活性化、IgA産生  
 IL-10 抗炎症作用  
 IL-13    

慢性炎症ではIL-1やIL-6が上昇する。その結果肝臓でのCRPやフィブリノーゲンの産生が亢進する。

抗炎症作用はIL-10とTGF-β

インターフェロンα、βはほとんどの細胞から、ウイルス感染を受けて放出される。ウイルス感染細胞はこれらのインターフェロンによりタンパク合成が停止し、ウイルスの複製が抑えられ、またアポトーシスが促される。

IL-2によるT細胞およびNK細胞活性化での抗腫瘍療法は転移性メラノーマ、腎細胞がんで行われている。

Role of immunotherapy for renal cell cancer in 2011.

好中球遊走

ロイコトリエンBがもっとも強力な好中球遊走作用を発揮(ロイコトリエンC,D,Eは気管収縮、気管粘膜分泌等の作用)。他には5-HETE、C5a、IL-8がある。

免疫細胞

未熟T細胞:骨髄で産生後はCD4、8どちらも陰性。胸腺に移り、両者陽性になった後、一方のみ陽性となる。

Positive selection:CD4, CD8どちらも陽性の段階(胸腺皮質)で、適切に自己抗原(自己MHC)を認識できる細胞のみが選択されること。

Negative Selection:CD4, CD8の一方のみが陽性になった段階(胸腺髄質)で、過剰に自己抗原や自己MHCに応答するものを排除すること。これが障害されると、自己免疫応答が生じる。

ヘルパーT細胞:CD4陽性

  • ナイーブT細胞:Th0。分化後、まだ抗原提示を受けていないT細胞
  • エフェクターT細胞:Th1,2,FH,17,iTregリンパ節で抗原提示を受け、病巣で機能発揮する
  • セントラルメモリーT細胞:エフェクターT細胞からの分化。抗原排除後にリンパ節に存在
  • エフェクターメモリーT細胞:エフェクターT細胞からの分化。抗原排除後に炎症臓器に存在
  • Tヘルパー1細胞:マクロファージより抗原提示を受けて(IL−12を受けて)ナイーブ細胞が分化。マクロファージをINF−γで活性化する。また細胞障害性T細胞も活性化する。(IL-12欠損ではINF-γが有効
  • Tヘルパー2細胞:他の細胞から抗原提示をうけて(IL−4を受けて)ナイーブ細胞から分化。抗体を分泌を促す

細胞傷害性T細胞:CD8陽性。プロテアソームで分解されMHC Class Iの細胞に提示された異物・細菌抗原を認識し、細胞死させる。

ナチュラルキラー細胞:細胞傷害性T細胞と似たような働き。MHC Class I蛋白による自己抗原を発現しない細胞(腫瘍やウイルス感染細胞)を破壊する。対象の細胞の細胞膜に穴をあけるパーフォリンによって生じた穴を通して、グランザイムという細胞をアポトーシスさせる酵素を送る。CD8もCD4も発現せず、CD16やCD56を発現する。IL-12やインターフェロンγで活性化する。

樹状細胞 dendritic cell:endocytosisによって抗原を取り込み、リンパ節でT細胞(ナイーブ、エフェクター、メモリーT細胞)に抗原提示する。MHC Class IIとB7分子が陽性(T細胞はそれぞれTCRとCD28を受容体として結合する)。皮膚や粘膜でランゲルハンス細胞に分化して機能。

マクロファージ:CD14陽性。IgG、補体C3b、マンノース結合レクチン、CRPによりオプソニンされた異物をFcレセプターやC3bレセプターで検知し貪食。MHC class IIとB7陽性。エフェクター、メモリーT細胞を活性化。

Bリンパ球:CD19, 20陽性

抗体産生細胞に分化する。抗原を抗体を介して細胞に取り込む。MHC II陽性。すべてのT細胞を活性化。

MHC Class II:重鎖、β2ミクログロブリン。リソソームで処理された外部の抗原を提示するペプチド。樹状細胞、マクロファージ、B細胞にのみ発現。(結核等)

MHC Class I:α、βポリペプチド鎖。プロテアソームで処理された自己細胞(腫瘍や細菌、ウイルス感染細胞を含む)の抗原を提示するペプチド。すべての細胞に発現。アポトーシスを促す。(リステリア、リケッチア等)

好酸球:

二核の細胞。寄生虫感染等では、体内に入りIgGやIgEが接着した寄生虫に、IL-5で活性化した好酸球がFcレセプターでIgEと結合。その結果、好酸球から細胞傷害性蛋白(Major Basic Protein等)と反応性酸素中間物(抗体の結合した寄生虫を障害する)が放出される。これが抗体依存性細胞媒介性細胞障害anitibody-dependent cell-mediated cytotoxicity=ADCC)という。

また、好酸球は1型アレルギーの炎症として、プロスタグランジンやロイコトリエン、サイトカインを放出する。

IgGグロブリン:マクロファージのFcレセプターに結合して貪食を作用させる

補体:C3aは貪食細胞を遊走させること、炎症を惹起する作用がある。C3bは貪食細胞に働き、貪食を促進させる。C5aは貪食細胞に結合して応答を活性化させる。

白血球の接着の機序

  • Margination:炎症部の血管リーク等で血液濃縮やシェアストレスが増大し、好中球と血管内皮の接触が増える。
  • Rolling:好中球のLセレクチン、血管内皮のEもしくはPセレクチンを介して接着、回転する。
  • Activation:炎症の生じた細胞からのケモカインを白血球が採取して、白血球のインテグリンが活性化する。
  • Tight adhesion:活性化したCD18 β 2インテグリン(Mac-1とLFA-1)と血管内皮のintracellular adhesion molecule-1(ICAM-1)が強固に接着する。
  • Transmigration:血管内皮細胞間に発現する、Platelet endothelial cell adhesion molecule 1(PECAM-1)を好中球が発現し、内皮細胞間を通って血管外へ遊走する。
  •  

白血球接着不全(LAD)のType1はCD18の欠損によるTight adhesionの障害、LAD Type2はセレクチンの活性化障害によるRollingの障害、LAD Type3はインテグリンの活性化Activation障害。Type1とType3が重篤な免疫不全症状を呈する。

リンパ節

傍皮質:皮質と髄質の中間に位置し、T細胞や樹状細胞が主に存在し、この傍皮質で樹状細胞はT細胞に抗原提示を行う。ウイルス感染時等、T細胞の反応時は傍皮質が腫大する。胸腺欠如するDiGeorge症候群では成熟T細胞が欠損し、傍皮質は発達が不良である。

皮質濾胞:リンパ節の外側の皮質に存在する。Bリンパ球が待機、増殖している。一次濾胞は密集し、休眠している。2次濾胞は内部に、増殖中のB細胞と濾胞性樹状細胞が存在する胚中心を持つ。IgM産生からIgGやIgA産生へクラススイッチ(アイソタイプスイッチ)もここで行われる。X linked無ガンマグロブリン血症ではB細胞が欠損しているため、1次濾胞や胚中心が形成されない。

髄質:髄質索と髄質洞からなり、リンパ節の中心に存在する。索はB細胞、形質細胞、マクロファージ、洞には細網細胞とマクロファージを含む。

リンパ液の流れ:輸入リンパ管は被膜化洞に接続し、つづいて皮質洞に流れ、髄質洞に至る髄質洞から輸出リンパ管につながる。

抗体の構造

a: Fab。抗原との結合部位。

b: IgGやIgMでのC1補体結合部位

c: IgGでは貪食細胞等のFc受容体結合部位。IgAやIgMでは重合体形成時の結合部位。

IgMはIgGと異なり、マクロファージと結合できるFc部を持たない。補体は活性することができる。

免疫抑制剤

ステロイド:糖質コルチコイド受容体に働き、炎症性や接着性のサイトカイン産生を抑制する。

シクロスポリン、タクロリムス:抗原提示細胞のMHCから信号を受けたT cell receptot(TCR)からのシグナル(カルシニューリン)を阻害することで抑制する。

シロリムスIL2受容体からのシグナル伝達をmTOR阻害することで抑制する。

アレルギー

  • 1型 IgEによる。B細胞や形質細胞由来のIgEが好塩基細胞と肥満細胞を活性化させ、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエン、プロスタグランジンを放出する。車輪様の紅斑。
  • 2型 IgGによる。重症筋無力症、Goodpasture症候群
  • 3型 免疫複合体による。過敏性肺臓炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、血清病
  • 4型 感作T細胞による。接触性皮膚炎。CD4, CD8陽性Tリンパ細胞が関連。

アナフィラキシー

広範な肥満細胞と好塩基球の脱顆粒による。ヒスタミンとトリプターゼ(肥満細胞特異的で、またアナフィラキシーの診断に用いられる。)が放出される。またアナフィラキシー抗原は多価であり、多種のIgEが相互結合し、肥満細胞のレセプターが集積することで、脱顆粒となる。

治療はエピネフリン筋注。初回投与で効果認められない場合は、筋注を再度行う。また2峰性の反応があるため、経過観察入院を行う。

ユビキチンープロテアソーム経路

細胞内の蛋白はユビキチンによって印がつけられ、プロテアソームで処理される。そしてMHC1蛋白複合体に結合されて細胞表面にて提示される。それを細胞傷害性CD8陽性リンパ球が識別する。

肉芽腫

駆逐できない抗原に対して、Th1リンパ球とマクロファージが慢性的に亢進することにより形成される。

免疫不全疾患

B cell 異常

Bruton (X-linked) agammaglobulinemia

 B細胞の成熟障害。莢膜性細菌(肺炎球菌、インフルエンザ桿菌)による再発感染。 Lymphoid tissue(tonsil, lymph node)↓,B cell↓, Ig all↓, Aspergils  Tx IVIG

・選択的IgA欠損症 Selective IgA deficiency

最も頻度が高い免疫不全症。副鼻腔呼吸器感染もしくは消化器感染。アトピー性もしきは自己免疫性疾患を合併しうる。IgAに対するIgE抗体により輸血に対してアレルギー応答を起こしうる。

T Cell 異常

Di George synd(22q11.2 deletion)

第3, 4咽頭嚢の発達不全による副甲状腺、甲状腺の低形成。顔面形態異常。T cell↓, require Fluorescence in situ hybridization to diagnose, Tx=cultured thymic transplant

IL-12 receptor deficiency:

Autosomal dominant hyper-IgE Syndrome=Job synd

IgE↑, other normal

Chronic mucocutaneous Candidiasis

B and T cell 異常

Common variable immunodeficiency

 B→, Ig all↓ 細胞性免疫はSCIDよりは悪化せず、胸腺は形成される。 治療はIVIG 青年に最も頻度が高い。

Severe combined immunodeficiency

adenosine deaminase deficiency(アデノシンが細胞に蓄積することによるTおよびBリンパ細胞の死), 種々の遺伝子異常の結果によるT、B細胞性免疫の異常による液性、細胞性免疫が共に低下。母からの免疫が消失した後に細菌性およびウイルス性疾患を発症。粘膜カンジダ。低ガンマグロブリン。胸腺低形成。Lymphopenia(T call (CD3,4,8)and B cell (CD19)↓), 慢性の下痢を伴う。live vac×, other vac not effective,  Tx=Stem cell transplant

Ataxia-Telangiectasia

Defect in ATM gene, Lack of DNA Repair, 三兆=小脳失調(萎縮)クモ状血管拡張、IgA欠損

Hyper-IgM synd

CD4陽性T細胞とB細胞間のCD40を通したクラススイッチの障害(クラススイッチはIgMをコードするDNAのスプライシングで行われる。)。そのため、B細胞はIgM産生から他のIg産生へ切り替われない。B→, IgG↓IgA↓IgE↓IgM↑

呼吸器感染、消化管感染、日和見感染症(ニューモシスチス、クリプトスポリジウム症等)となる。

Wiskott-Aldrich症候群

X-linked recessive. impaired cytoskelton changes in leukocytes and plateletsが原因。eczema湿疹, 小さい変形した血小板で血小板数低値。TおよびBリンパ球異常により、母体移行のグロブリン消失後より再発性の細菌、ウイルス、真菌感染症。治療=HLAマッチした骨髄移植(stem cell transplant)。

遊走、貪食異常

Leukocyte adhesion deficiency(LAD)

skin/oral infection without purulence, increased neutrophil

Chediak-Higashi synd

常染色体劣性遺伝。免疫不全albinism白皮症と神経症状(水平性眼振等)。免疫不全は好中球のファゴソームリソソームの癒合障害で生じるため、巨大なリソソームを含む好中球や単球が末梢血で認められる。 反復性のブドウ球菌やレンサ球菌による皮膚感染症。メラノサイトの異常なメラニン貯留がアルビニズムとなる。

Chronic granulomatous disease

NADPHオキシダーゼの遺伝子異常。細胞内殺菌の障害。カタラーゼ陽性の細菌、真菌の反復感染(Staph, Serratia, Burkholderia, Asperg, ) 肺、皮膚、肝、リンパ節の感染。肉芽腫形成。

診断=ニトロブルーテストでの変色が得られない、またDydrorhodamineフローサイトメトリで蛍光緑の消失。 治療=iInterferon

その他

・後天性血管浮腫 Acquired angioedema

ACE-iによるブラジキニンの上昇(ACEがブラジキニンを分解するため)。すべてのACE阻害薬は中止する必要がある。

Meta-analysis of randomized trials of angioedema as an adverse event of renin-angiotensin system inhibitors

・遺伝性血管浮腫 Hereditary angioedema

常染色体優性遺伝。C1 esterase inhibitor欠損によるブラジキニンの上昇(C1INHはブラジキニンの合成を阻害する)による血管浮腫、また、補体分離反応が亢進することによるC4の低下。血管浮腫発作によって、腹痛、嘔気が出現する。治療はC1インヒビターの補充、ACEインヒビターの投与はブラジキニンを上昇させて、血管浮腫発作を誘発するため禁忌。

IgG subclass deficiency

B→IgG↓

・Humoral Immunodeficiency

recurrent sinopulmonary infection

*B cell count=total lymphocyte-CD4-CD8

・インターフェロンガンマ受容体欠損症

細胞内殺菌が障害されるため、乳児期、幼少期に結核菌により(BCG摂取でも)、播種性マイコバクテリウム症になる。そのため、診断後は生涯の抗生剤服用が必要となる。

Kartagener症候群 原発性繊毛機能障害

dynein armの異常のため、繊毛の構造、機能障害。気道感染を繰り返す。精子、卵管機能障害のため、不妊症。発生時の臓器移動障害のため、内蔵逆位

 

輸血反応 transfusion reaction

Febrile non-hemolytic transfusion reaction

最も多い反応。残存する白血球のサイトカインによる。輸血後1−6時間以内に発症。発熱、悪寒。溶血はなし。Leukoreduced RBCを次回用いる。

Anaphylactic reaction

immediately. risk in host with IgA deficiency. by anti-IgA IgG antibodiesWashingof RBC is effective

Acute hemolytic AHTR

within 1hr. ABO incompatibility.fever, flank pain, DIC,renal failure, positive direct Coombs, pink plasma, supportive care.

Delayed hemolytic

within 2-10 days. caused by anamnestic anitibodies既往の抗体

Urticaria/Allegic

within 2-3hr, recipient IgE antibody or mast cell activation

赤血球製剤

放射線照射RBC

骨髄移植患者、細胞性免疫不全患者に。または近親者から輸血を得る場合に。

白血球除去RBC

慢性的に輸血を受けている患者、CMV感染がリスクになる患者(HIVや移植患者)、Febrile non-hemolytic transfusion reactionの既往

洗浄RBC

IgA欠損症、補体依存性の自己免疫性溶血性貧血、抗ヒスタミン剤抵抗性のアレルギー性反応を起こす患者に。

Transfusion-related acute lung injury TRALI

within 6hr, donor anti-leukocyte antibodies.

graft-versus-host disease (GVHD)

ドナーのT細胞の活性化によるホストへの攻撃。通常骨髄移植に起こりうるが、リンパ細胞の多い肝移植でも起こりうる。CD8, CD4陽性のT細胞が活性化し、ホストのMHC抗原抗体産生をする。皮膚、肝臓、腸管に障害を呈しうる。occur in 50% of bone marrow Tx from matched siblings. maculopapular rash 斑丘疹, blood-positive diarrhea, liver abnormality.

Graft rejection

activation of host T lymphocytes to the graft.

Alloimmune hemolytic dx;=Erythroblastosis fetalis, coombs positive

ワクチン

ワクチンのタイプ Vaccine type

Oral Polio; induce IgA response

生ワクチン

液性、細胞性の両免疫を賦活させる。ワクチン効果が高い(MMR, intranasal flu、BCG)。CD8+ T-cell response

免疫グロブリン投与後11か月は生ワクチン接種は行えない。

CD4<200のHIV等の免疫不全状態、妊娠中は禁忌。

不活化ワクチン

液性免疫のみを賦活させる。感染のリスクが無い。(Hib,小児用肺炎球菌、狂犬病、HAV、HBV、HPV、インフルエンザ等)

肺炎球菌ワクチン

  • PPSV23; 23種のポリサッカロイドに対する抗体を誘導。より広いセロタイプに有効。しかし、誘導された抗体の有効性はB細胞のみ(Bメモリー細胞には記憶されない)の反応のため、5年ほどで低下する。2才以下では液性免疫が成熟していないため、有効ではない。2−64才の免疫障害患者と65歳以上に。relative T-cell independent B-cell response 
  • PCV13; T細胞の応答を高めるために非毒性のジフテリア蛋白をキャリア蛋白として抱合させた13種のポリサッカロイドに対する抗体を誘導。抱合されたことにより、T細胞も働きBメモリー細胞にも記憶され、より長く抗体が維持される。そのため、小児、子供にも有効。65歳以上の免疫不全患者に。T-cell dependent B cell response

Hep A jab; for Africa or Asia trip is great benefit

Preterm born baby will have jab according to chronologic age

Rotavirus jab; history ofintussusceptionis contraindicate

Cyclosporin; nephrotoxicity, Gum hypertrophy

妊婦への破傷風ワクチンは、胎児へも移行するため、臍帯汚染による新生児破傷風を防ぐことができる。

MMRワクチン

アメリカでは1歳および4歳児に接種。

接種禁忌はMMRワクチン、ネオマイシン、ゼラチンに対してアナフィラキシー歴、CD4<200のHIV等の免疫不全状態、妊娠中(胎児が風疹に罹りうる)

DTPワクチン

アメリカでは2,4,6,15−18か月および4−6歳の5回接種。安全性は高いワクチンであり、絶対的禁忌(アナフィラキシーもしくは脳炎)がなければ予定日に接種する。

インフルエンザワクチン(不活化ワクチン)

重篤な卵アレルギーがある場合は、監視下に接種する。

軽度のじんましん低度の卵アレルギーの場合は、通常通り摂取する。

HPVワクチン

すべての男女11−26歳に接種(45歳まで接種は可能)(免疫不全患者を含む)(ただし妊娠中患者は除く)

Human papillomavirus vaccination guideline update: American Cancer Society guideline endorsement

 

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